凝血因子X激活剂 注射用STSP-0601
【作用机制】
从作用机理上，注射用STSP-0601可以特异性地激活FX，使活性部位充分暴露生成FXa，FXa进而与损伤部位激活的血小板、FVa以及钙离子形成凝血酶原复合物，从而增加凝血酶生成，凝血酶激活损伤部位的血小板和FV、FⅧ并通过纤维蛋白原向纤维蛋白的转换形成止血栓，达到出血患者止血的目的。
【拟适应症】
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，其遗传特点是男性发病，女性携带。血友病可分为血友病A和血友病B，前者表现为凝血因子VIII（FVIII）缺乏，后者表现为凝血因子IX（FIX）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。血友病的临床特征性表现为出血倾向。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。血友病目前仍无彻底治愈的疗法，凝血因子替代治疗是首选的治疗方法。
血友病的发病率无明显种族和地区差异。在男性人群中血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000；女性血友病患者极其罕见。血友病A占血友病患者80%-85%，血友病B占15%-20%。根据世界血友病联盟全球年度调查的估算，全球约有47.5万血友病患者。2016年世界血友病联盟（The World Federation of Hemophilia, WFH）统计登记人数为18.47万，其中，血友病A的登记人数149,764例，血友病B为29,712例。中国血友病登记人数为14,390例，其中血友病A的登记人数12,533例，血友病B为1,857例。2016年WFH统计全球伴抑制物血友病的登记人数总共4,991例，伴抑制物的血友病A患者的登记人数4,711例，伴抑制物的血友病B为280例。
伴抑制物的血友病患者表现为：常用剂量的凝血因子浓缩剂无法迅速控制出血，正常治疗的疗效越来越低，出血越来越难控制。在重型血友病患者中，抑制物不改变出血部位、频率或严重程度。而在中型/轻型血友病患者中，抑制物可能会中和内源性合成的FⅧ，从而使患者的出血表现转变为严重型。在中型/轻型血友病患者中，被抑制物加剧的出血表现为出血部位更多发生在粘膜与皮肤、泌尿生殖器官和胃肠道。这些部位的出血引起严重并发症甚至死亡的风险更大。
血友病对个人和社会造成两方面的影响。第一，血友病严重影响患者身心健康，使患者无法像正常人一样生活。因为频发出血以及其并发症，导致频繁就医、失学/失业、生活质量下降。第二，血友病治疗费用昂贵，给家庭和社会带来巨大的经济负担。
目前国内用于伴抑制物的血友病患者出血按需治疗的药物有凝血酶原复合物浓缩物PCC和重组人凝血因子Ⅶa两种，其中，PCC存在免疫记忆反应、病毒感染等潜在风险，大剂量或连续使用与血栓形成的风险有关；重组人凝血因子Ⅶa治疗费用昂贵，限制了其临床的广泛应用。
【研发药物介绍】
凝血因子X激活剂“注射用STSP-0601”是由圆斑蝰蛇毒液分离纯化而得的凝血因子X激活剂。该蛋白含有高度复杂的糖基化修饰，所携带糖链多为富含唾液酸的多天线糖型。从作用机理看，注射用STSP-0601可特异性地激活FX，使活性部位充分暴露生成FXa。注射用STSP-0601未来有望广泛应用于多种凝血障碍，如A型和B型血友病的按需治疗。
基于产品开发策略的考虑，本次申报临床试验的适应症为伴有抑制物的血友病A或B患者出血按需治疗。未来公司拟通过更多临床研究将该产品的适应症扩展至A型和B型血友病的按需治疗。
【临床前安全数据摘要】
根据凝血因子X激活剂“注射用STSP-0601”的作用机制， STSP-0601充分暴露可能会出现凝血系统的过度激活。食蟹猴、SD大鼠和C57BL/6小鼠充分暴露注射用STSP-0601后观察到的主要毒性反应亦是肺脏、肾脏和心脏的血栓、肺血管损伤或出血，以及凝血指标的变化，停药后可恢复或可见恢复趋势，以上均属于本品的药理学作用及药理学作用的延伸相关。
【拟定临床方案摘要】
本项目计划通过I期临床试验完成对注射用STSP-0601在临床上的安全性和有效性进行系统评价。临床试验总体计划如下：1）注射用STSP-0601单次给药在血友病患者中的耐受性、安全性以及药效动力学研究的I期临床试验。确定单次安全剂量范围及可能的有效剂量及PD/PK变化；2）注射用STSP-0601多次给药在血友病患者中的耐受性、安全性以及药效动力学研究的I期临床试验。
【产品核心优势及特点】
本项目是具有自主知识产权的国家I类创新生物药物，该产品结构复杂，生产工艺和质量控制技术难度高，具有较高的研发技术门槛。其研发的成功将为伴抑制物的血友病患者提供安全、有效且经济可接受的治疗药物，从而大幅提高血友病患者接受治疗的比例，减轻患者负担，创造社会效益。
【申报历程】
2019年07月31日，公司收到国家药品监督管理局签发的凝血因子X激活剂“注射用STSP-0601”《临床试验通知书》：
通知书号：CXSL1900045
审批结论：同意按照提交的方案开展临床试验。
2019年05月15日，公司收到国家药品监督管理局行政许可文书《受理通知书》：
受理号：CXSL1900045国
剂型：注射剂
申请事项：新药申请：治疗用生物制品I类；减或者免临床研究；特殊审批程序
申请阶段：临床
拟定适应症：伴有抑制物的血友病A或B患者出血按需治疗
2019年04月30日，公司向国家药品监督管理局提交了关于凝血因子X激活剂“注射用STSP-0601”的新药临床试验申请。