单克隆抗体药物 BDB-001注射液 中重度化脓性汗腺炎

【作用机制】

       从作用机理上，单克隆抗体药物“BDB-001注射液”针对的靶点是C5a。C5a具有强烈的趋化作用，可以诱导中性粒细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞向炎症部位的移动。此外，C5a对免疫应答有明显增强作用，可诱导单核细胞分泌IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a等细胞因子。因此提示阻断C5a具有对HS强有力的治疗潜力，其可以有效控制导致HS关键致病因素的炎症因子水平，从而控制HS相关疾病症状。

      （原链接：https://www.inflarx.de/Home/Research---Development/About-C5A.html）

【拟适应症】

      化脓性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa，HS)，又名反常性痤疮（Acne inversa，AI），是一种具有家族倾向、反复发作、慢性炎症性皮肤病，其常见临床表现为黑色粉刺、疼痛的囊肿、脓肿以及顶浆腺聚集区域出现的窦道。多发于叶腋、乳房下皱襞、腹部皱襞、腹股沟、臀部和大腿内侧。疾病引起的疼痛、慢性化脓和持续恶臭给患者的生活带来很大的痛苦以及巨大的经济负担。

      全球报告HS不同时期，不同区域HS患病率不同。90年代Jemec GB等研究显示全球患病率范围在1%～4%之间。近代Zouboulis等研究显示欧洲平均患病率为6/10万，平均患病率为1%。而Cosmatos等研究发现美国患病率为0.053%，估计有146,000～162,000例患者。法国最近的一项大型流行病学调查报告显示，患病率为0.97%。英国患病人数估计10万左右，每年住院治疗患者超过2000人，根据临床登记HS患者数量估计患病率为0.25%～8%。国内尚未见对HS的流行病学调查报告。

      根据病情严重程度，目前临床上主要采取抗菌药物、激素、局部切除、放疗等综合治疗手段对HS进行治疗。各种治疗目的都是尽早控制病情，阻止新皮损的出现，防止瘢痕和窦道形成。Hurley分期较高表明脓肿更多和影响区域更大，其中Hurley I期的治疗方法包括抗菌药物(外用或全身应用)、内分泌治疗、维A酸、锌制剂、冷冻治疗、肉毒杆菌毒素、射频治疗、短程口服或局部注射糖皮质激素治疗，II期的治疗方法包括CO2激光、免疫抑制剂治疗、局部切除、放射治疗、射频治疗，III期的治疗方法包括放射治疗、广泛性切除、窦道切开。但对于Hurley II期和III期HS患者，各种治疗方法均存在愈合不佳，常见复发的问题。国内外生物制剂仅阿达木单抗（Adalimumab）于2015年9月经FDA批准作为中重度化脓性汗腺炎治疗药物。此外，目前正处在临床研究阶段生物制剂还包括TNF-a抑制剂英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)和IL-1受体拮抗剂。中国尚无HS有效治疗药物。

【研发药物介绍】

       补体作为机体天然免疫中的重要成分，对消除外来抗原的侵害、维护机体内环境的平衡具有重要作用；但是补体的过度激活则可诱导炎症反应并影响凝血及纤溶系统，可引起病理性损伤。

       本项目为抗人补体成分C5a的重组单克隆抗体注射液。C5a通过结合其受体C5aR发挥其生物学功能。该单克隆抗体药物通过特异性结合补体成分C5a，使C5a丧失结合受体的能力，从而阻断其诱导的生物学功能，如中性粒细胞趋化、细胞内溶菌酶的释放、炎症因子水平的上升和氧呼吸爆发等。最近关于C5aR的研究表明，C5a-C5aR信号通路可能在肿瘤发生中具有重要作用。C5a在人体内具有广泛作用和重要的生理学功能，以C5a为靶点的相关药物未来具有广泛的临床用途和重大的市场价值。

        基于临床开发策略考虑，单克隆抗体药物BDB-001注射液本次申请的适应症为中重度化脓性汗腺炎，针对特定人群的临床重要且急需治疗的疾病进行开发，使得新靶点、新作用机制的药物得以尽早上市，并在未来通过更广泛的临床研究，不断扩展临床应用。

       在全球研发项目中，德国InflaRx公司研发的IFX-1，为重组抗人C5a人源化单克隆抗体，目前在国际上处于II期临床开发阶段，用于治疗中重度化脓性汗腺炎。此外IFX-1已在美国、欧盟、加拿大陆续展开包括中重度化脓性肝腺炎、抗中性粒细胞胞浆抗体（安卡，ANCA）相关性血管炎（AAV）和坏疽性脓皮病（PG）在内的三个适应症的多个II期临床研究。德丰瑞持有德国InflaRx GmbH公司授权的“InflaRx技术”在中国的独家经营权，包含产品开发、市场营销和商业化的权益。

       理论上阻断C5a或其受体C5aR应当具有类似的生物学效果。公司也在密切关注针对C5aR开发的相关药物的研究情况。ChemoCentryx公司的小分子CCX168是针对过敏毒素受体（C5aR）的抑制剂，现已经完成的两项II期研究表明，抗中性粒细胞胞浆抗体（安卡，ANCA）相关性血管炎（AAV）患者对此药物耐受性良好，且能显著降低患者的激素使用量，从而减轻高剂量激素治疗给患者带来副作用。目前该药物针对抗中性粒细胞胞浆抗体（安卡，ANCA）相关性血管炎（AAV）的临床III期研究正在美国、欧洲、日本进行中。此外，该药物还在开展针对C3肾小球病的II期临床研究和针对HS的I期临床研究。2018年11月，MorphoSys与天境生物联合宣布就肿瘤免疫创新生物药 MOR210 开发达成总金额为1.05亿美元的战略合作。MOR210是针对C5aR的抗体，MOR210是MorphoSys在肿瘤免疫学方面的重要发现，研究者认为MOR210直接阻断C5aR从而改变肿瘤发生的微环境。目前该药物处于临床前研究阶段。

【临床前安全数据摘要】

       单克隆抗体药物BDB-001注射液以充分代表临床试验拟用样品的剂量进行食蟹猴的单次、重复给药毒性试验等，综合已经完成的毒理学研究结果，单克隆抗体药物BDB-001注射液具有良好的安全性和较强的免疫原性。

【拟定临床方案摘要】

        拟进行一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增评价单克隆抗体药物BDB-001注射液在健康受试者中的安全性、耐受性及药代动力学I期临床试验方案，以评价单克隆抗体药物BDB-001注射液单次静脉给药在健康受试者中的安全性和耐受性；评价健康受试者单克隆抗体药物BDB-001注射液药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及免疫原性特征。

【产品核心优势及特点】

       本项目是针对C5a靶点的国内首家、最早进入临床研究的全球全新靶点的全球创新药物，针对该靶点和药物结构形成了完善的知识产权布局，有望为自身免疫系统疾病的药物治疗提供新的解决路径。

【申报历程】

       2018年07月11日，公司收到国家药品监督管理局签发的单克隆抗体药物“BDB-001注射液”《药物临床试验批件》：

       批件号：2018L02687

       剂型：注射剂

       规格：10ml：100mg

       注册分类：治疗用生物制品I类

       审批结论：批准本品进行临床试验。

      2018年02月07日，公司收到国家食品药品监督管理总局行政许可文书《受理通知书》：

      受理号：CXSL1800015国

     申请事项：新药申请：减或者免临床研究；特殊审批程序

     申请阶段：临床

     拟定适应症：中重度化脓性汗腺炎。

     2018年01月30日，公司向国家食品药品监督管理总局提交了关于单克隆抗体药物“BDB-001注射液”的新药临床试验申请。